Monthly updates of NSCLC: Issue May 2018

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

本期未有文献入选。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Safety of Programmed Death–1 Pathway Inhibitors Among Patients with Non–Small-Cell Lung Cancer and Preexisting Autoimmune Disorders

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 10, 2018.

美国5家机构的联合分析，评估PD-1通路抑制剂治疗非小细胞肺癌且已有自身免疫疾病（autoimmune disease，AID）患者的安全性。

研究识别了56例NSCLC且有任意AID，并接受了PD-(L)1抑制剂治疗的患者。在治疗开始时，18%的患者有活跃性AID症状，20%的患者正在接受针对AID的免疫调节治疗。总计有55%的患者发生了AID的发作和/或免疫相关的不良事件（irAE）。AID的恶化发生在13例患者（全队列的23%），其中4例需要全身性皮质类固醇治疗。21例患者（38%）发生了免疫相关不良事件。IrAE中，74%是1或2级，26%是3或4级；8例患者需要皮质类固醇处理。8例患者因为irAE永久停用了PD-(L)1抑制剂。疗效方面，该人群对免疫治疗的整体缓解率为22%。

结论：对于有AID并接受PD-(L)1抑制剂治疗的NSCLC患者，AID的恶化发生在少数人群。免疫相关不良事件的发生率与临床试验（排除了AID患者）的报道相似 。不良事件一般可处理，很少会导致免疫治疗的永久停用。

Patient-Reported Symptoms and Impact of Treatment With Osimertinib Versus Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The AURA3 Trial

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 7, 2018.

AURA3，奥希替尼对比化疗应用TKI耐药T790M阳性，全球3期研究的更新报道，本篇为对患者报告症状以及治疗影响的评估。

患者完成EORTC QLQ-LC13（评估疾病特异性症状）和EORTC QLC-C30（评估一般癌症症状、功能、全球疾病状态和生活质量）量表。研究者评估不同治疗在个体症状恶化的时间和改善比值比上的差别。恶化或改善定义为自基线改变≥10%。

结果：82%~ 88%的患者完成了基线量表，30%~70%存在个体重要症状。奥希替尼对比化疗，至恶化时间更长，咳嗽（HR，0.74; 95% CI, 0.53-1.05），胸痛（HR, 0.52; 95% CI, 0.37-0.73） ，呼吸困难（HR, 0.42; 95% CI, 0.31-0.58）；有症状患者全球健康状态和生活质量改善的比例更高，37%（80/215）vs 22%（23/105），OR 2.11; 95% CI, 1.24-3.67; P=0.007；食欲减退和疲乏的改善比例也更高，OR分别为2.50（95% CI，1.31-4.84），1.96（95% CI，1.20-3.22）。

结论，研究证明了奥希替尼对比化疗，患者结局显著更好，不仅延长了重要症状至恶化时间也提高了全球健康状态和生活质量改善的比例。

Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib With Chemotherapy: Results From PROFILE 1014

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 16, 2018.

PROFILE1014，一线克唑替尼对比化疗治疗ALK阳性晚期非鳞NSCLC的全球3期研究的最终OS分析。

患者随机接受克唑替尼250mg BID（n=172）或静脉培美曲塞500mg/m2 +顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6mg/mL/min，Q3W*最多6周期（n=171）。允许疾病进展后交叉至克唑替尼治疗。

结果，两组OS中位随访时间均为46月。化疗组，144例（84.2%）后线接受了克唑替尼治疗。OS的HR为 0.760（95% CI, 0.548-1.053; 双边P=0.0978）。克唑替尼 vs化疗，中位OS未达到（95% CI, 45.8月-NR）vs 47.5月（95% CI, 32.2月-NR）；4年生存概率， 56.6%（95% CI, 48.3%-64.1%）vs 49.1%（95% CI, 40.5%-57.1%）；交叉调整之后，克唑替尼组有OS改善（HR 0.346; 95% CI, 0.081-0.718）。OS最长的患者出现在克唑替尼组后续接受了其他ALK TKI治疗的患者。没有发现新的安全信号。

结果，PROFILE 1014的最终分析提供了ALK重排NSCLC新的OS基准，肯定了克唑替尼在延长该类患者生存上的获益。

Exploratory Analysis of Brigatinib Activity in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases in Two Clinical Trials

Journal Of Clinical Oncology；Published Online May 16, 2018.

I/II期研究NCT01449461和随机II 期研究ALTA/NCT02094573的联合分析，旨在探索brigatinib治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的疗效。

Brigatinib剂量：NCT01449461中采用90-240mg/天治疗；NCT02094573中采用组A 90mg/天，组B 180mg/天但头7天 90mg/天。此次分析基线有脑转移患者经独立评审委员会评估的颅内疗效。

结果：大多数ALK阳性NSCLC基线有脑转移（I/II期研究中 63%，50/79；ALTA 研究中组A 71%，80/112；组B 66%，73/110），其中许多之前没有接受过放疗（I/II期研究中，46%，23/50； ALTA 组A 40%，32/80；组B 41%，30/73）。所有的患者，除了I/II期研究中的4例患者，均接受了克唑替尼治疗。在可测量的（≥10mm）脑转移患者中，经确认的颅内ORR，I/II期研究中为53%（8/15，95% CI 27%-79%）； ALTA 组A为46%（12/26，95% CI 27%-67%）；组B为67%（12/18，95% CI 41%-87%）。颅内ORR在没有接受过研究治疗前放疗或没有进展后放疗的患者相似。任何基线脑转移的患者，中位颅内PFS，I/II期研究中为14.6月（95% CI 12.7-36.8月）；ALTA 组A为15.6月（95% CI 9.0-18.3月）；组B为18.4月（95% CI 12.8月-未达到）。

结论，Brigatinib对ALK阳性，克唑替尼经治NSCLC产生了可观的颅内缓解和持续的颅内PFS，180mg/天但头7天90mg/天治疗组的颅内PFS最长。

LANCET SERIES

Cancer immunotherapy efficacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis

Lancet Oncol 2018；Published Online May 16, 2018

意大利、美国等联合做的系统回顾和荟萃分析，评估性别对肿瘤免疫治疗疗效的影响。

研究者运用PubMed/MEDLINE/Embase/Scopus/重大学术会议网站检索了以英文发表的免疫检查点抑制剂（PD-1i，CTLA-4 i）有现成性别死亡风险HR的随机对照研究，数据截至2017 年11月30日。首要终点，评估免疫检查点抑制剂在男性和女性的疗效差异，采用OS HR 进行衡量。

发现：检索了7133项研究，其中有20项免疫检查点抑制剂（ipilimumab，tremelimumab，nivolumab或pembrolizumab）的随机对照研究符合。总计11 351例晚期或转移性癌症患者纳入分析，其中7646例（67%）男性，3705例（33%）女性。最常见的癌症类型为黑色素瘤（3632 例[32%]）， 非小细胞肺癌（3482 例[31%]）。免疫检查点抑制剂的研究组 vs 对照组，男性汇总OS HR 0.72（95% CI 0.65–0.79）；女性汇总OS HR  0.86（95% CI 0.79–0.93）。男性和女性免疫检查点抑制剂治疗的疗效存在显著差异（p=0.0019）。

研究者解读：免疫检查点抑制剂能够提高晚期癌症如黑色素瘤和非小细胞肺癌的OS，但性别是一个独立的OS获益大小的影响因素。未来的研究应该确保能纳入更多的女性患者，重点改善女性免疫治疗的疗效，或者为男性和女性开发不同的免疫治疗手段。

ANNALS OF ONCOLOGY

本期无文章入选。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Updated efficacy analysis including secondary population results for OAK: a randomized phase III study of atezolizumab vs docetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer

Journal of Thoracic Oncology ；Published online May 17, 2018

OAK，全球、多中心、随机对照III期研究，比较atezolizumab与多西他赛后线治疗晚期NSCLC，本篇为疗效的更新分析。

研究原本计划入组ITT人群850例（primary，初始人群），不论PD-L1状态；后来为了有足够的效能检验PD-L1高表达亚组（肿瘤细胞PD-L1≥50% [TC3]或免疫细胞PD-L1≥10% [IC3]）的治疗间的OS差异，样本量增加的1255例（secondary，扩展人群）。但由于2期随机对照研究POPLAR的成功，在ITT人群和低/无PD-L1表达人群均证实了atezolizumab的生存获益，OAK的统计计划调整为检验治疗组间ITT（intention to treat，意向治疗）人群的OS 差异，以及更宽的PD-L1表达亚组（肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1≥1%[TC1/2/3或IC1/2/3]）的OS差异。初始的850例在效能上已经足够并组成了初始疗效人群（ITT850），最终入组1225例（ITT1225）。

患者接受atezolizumab 1200mg或多西他赛75mg/m2，Q3W，直至失去临床获益或疾病进展。首要终点为ITT人群的OS和PD-L1表达亚组的OS。开展了敏感性分析评估多西他赛组后续免疫治疗对atezolizumab已观察到的生存获益的影响。

结果：更新分析中，Atezolizumab vs 多西他赛，不论在ITT850还是ITT1225，在各自最少随访26月和21月后，均表现了显著的OS获益，HR 0.75（95% CI 0.64–0.89; P=0.0006）、HR 0.80（0.70–0.92; P=0.0012）。在不同PD-L1和组织学亚组，均观察到了atezolizumab显著的OS获益。在免疫治疗敏感性分析中，Atezolizumab相对化疗的OS获益略高，ITT850 HR 0.69，ITT1225 HR 0.74。atezolizumab组更少的患者经历了3/4级治疗相关不良事件，14.9% vs 多西他赛组42.4%。atezolizumab组未观察到5级不良事件。

结论：ITT850人群的更新分析，以及ITT1225人群的初次分析，与原疗效分析结果一致，atezolizumab vs 多西他赛应用后线治疗有显著的生存获益。在更长的治疗暴露和随访后，atezolizumab仍然证实了更好的安全性。

FIR: Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of a Phase II Open-Label Study of Atezolizumab in PD-L1-Selected Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 15, 2018

FIR（NCT01846416），美国、比利时、澳大利亚等的联合研究，atezolizumab应用PD-L1选择的非小细胞肺癌的开放标签、2期研究的疗效、安全性和标志物分析报道。应用SP142 PD-L1 检测肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的PD-L1表达水平。纳入有成对新鲜和存档组织学标本，且PD-L1 TC2/3（PD-L1染色≥5% TC) 或IC2/3（PD-L1 染色≥5% IC）的患者。队列1 ，未接受过化疗或辅助化疗>6月以上复发；队列2，≥2线治疗且没有脑转移；队列3，≥2线治疗且有经治脑转移。患者接受1200mg atezolizumab，D1，Q21D治疗。首要终点：研究者评估的、经修饰的缓解评估标准下的ORR（mRECIST），ORR（RECIST v1.1）。

结果：入组138例，137 例可评估缓解，队列1  n=31，队列2 n=93 ，队列3 n=13。队列1，2，3，ORR（mRECIST）分别为32%, 21%和23%；ORR（RECIST v1.1）分别为29%，19%和23%。治疗相关不良事件，分别为81%，67%和69%；3-4级治疗相关的不良事件， 分别为16%，19%和15%。88.6% （86/97）成对基线肿瘤标本的TC/IC PD-L1随时间改变<5%。

结论：研究提示了Atezolizumab单药治疗非小细胞肺癌的临床活性，包括脑转移患者；安全性分析与既往研究一致。Atezolizumab二线治疗的III期研究已完成，一线多个研究正在进行，已确认或将会确认这些好的结果。

Italian nivolumab expanded access program in nonsquamous non–small-cell lung cancer patients: results in never-smokers and EGFR-mutant patients

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 3，2018

nivolumab意大利EAP（expanded access program，扩大可及性）报道，本篇重点分析nivolumab治疗非鳞非小细胞肺癌，从不吸烟、EGFR突变患者的结果。

Nivolumab（3mg/kg，Q3W）治疗IIIB/IV期NSCLC，之前有≥1 线全身治疗后复发。评估至少接受1剂nivolumab治疗患者的疗效和安全性。

结果：1588例非鳞NSCLC，305例（19.2%）不吸烟，1395例已知EGFR突变状态。102例（6.4%）是EGFR突变阳性肿瘤，其中51例（50%）不吸烟。EGFR野生型vs EGFR突变患者，ORR显著更高，19.6% vs 8.8%，P=0.007；既往/现在吸烟者vs 从不吸烟者，ORR显著更高，21.5% vs 9.2%，P=0.0001；EGFR野生型从不吸烟者vs EGFR突变型从不吸烟者，ORR显著更高，11.0% vs 1.9%，P=0.04。未观察到EGFR野生型和EGFR突变型吸烟患者间的ORR的显著差异。中位PFS和OS无显著性差异。OS，EGFR野生型vs EGFR突变型，11.0 vs 8.3月；吸烟者vs不吸烟者，11.6 vs 10.0月；EGFR野生型不吸烟者vs EGFR突变不吸烟者，11.0 vs 5.6月；EGFR突变型vs EGFR野生型吸烟者，14.1 vs 11.3月。

结论：意大利EAP非鳞NSCLC人群分析提示，nivolumab获益受到吸烟状态和EGFR突变状态的影响，结果需要进一步的研究确认。

Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC)

Journal of Thoracic Oncology；Published Online May 15, 2018

美国，评估广泛期SCLC、经EP方案诱导治疗之后疾病缓解或稳定的患者，使用pembrolizumab进行维持治疗的疗效。

Pembrolizumab 200mg IV，Q3W，在最后1个化疗周期结束的8周内开始。首要终点为自研究登记的PFS，OS为关键次要终点。可得的肿瘤标本用于评估PD-L1在肿瘤细胞和周围间质的表达。在pembrolizumab第一次，第二次和第三次治疗前，收集了血内循环肿瘤细胞（CTC）。

结果：入组了45例，56%男性，22%有经治的脑转移。中位PFS 1.4月（95%CI  1.3-2.8），1年PFS率13%。中位OS 9.6月（95%CI 7.0-12），1年OS率37%。可评估的30个肿瘤中，3个有PD-L1（≥1%）表达。20个肿瘤可评估间质的PD-L1表达。基质界面PD-L1表达阳性的肿瘤有8例，PFS 6.5月（95% CI 1.1-12.8），而该标志物阴性的12例肿瘤的PFS为1.3月（95%CI 0.6-2.5）。37例进行了基线CTC评估，19例（51%）能检测到。中位CTC的数量为1。PFS和OS与基线CTC计数或治疗中的计数改变，均不相关。没有观察到意料之外的毒性。

结论：较历史数据，pembrolizumab的维持治疗似乎并没有改善中位PFS。然而，1年的PFS率13%，以及OS率37%提示存在pembrolizumab获益的亚集。

Bevacizumab Reduces S100A9-Positive MDSCs Linked to Intracranial Control in Patients with EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma

Journal of Thoracic Oncology；Published Online April 20, 2018

台湾研究，旨在探索贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺癌的获益机制。

纳入55例4期EGFR突变肺腺癌患者。使用流式细胞术分析髓源性抑制细胞（MDSCs）、辅助性T细胞（Th1/Th2）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），并收集了临床数据。

结果：25例患者接受了EGFR-TKI 和贝伐珠单抗的联合治疗（BEV/TKI组），30例接受了EGFR-TKI 治疗（TKI组）。对比TKI组，BEV/TKI 组PFS更长，23.0 vs. 8.6月，p=0.001；颅内控制率更高，80.0% vs. 43.0%，p=0.03；至颅内进展时间更长，49.1 vs. 12.9月，p=0.002；更少的新颅内转移，38.0% vs.71.0%, p=0.03。BEV/TKI 组循环MDSCs变低，治疗前20.4±6.5% vs. 治疗后12.8±6.6%，p=0.02；Th1变高， 治疗前22.9±15.3% vs. 治疗后33.2±15.6%，p<0.01； CTLs变高， 治疗前15.5±7.2% vs. 治疗后21.2±5.6%，p<0.01。这些改变在TKI单药治疗组未观察到。治疗前的MDSC与PFS相关，这种相关性在Bev/TKI治疗后减弱。MDSC 也与更短的至颅内进展时间相关。

结论：EGFR-TKI和贝伐珠单抗的联合治疗延长了PFS，并有防止脑转移的作用。这些效应可能是由于贝伐珠单抗降低了循环S100A9+ MDSCs 的水平，导致了效应性抗肿瘤免疫的恢复。研究者的数据也支持贝伐与免疫检查点抑制剂联合。