Monthly updates on NSCLC: October 2018

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer

published on September 25, 2018, at NEJM.org.

IMPOWER 133，全球双盲、安慰剂对照3期研究，阿替利珠单抗+依托泊苷卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。

患者按1：1随机分配至阿替利珠单抗+依托泊苷卡铂或安慰剂+依托泊苷卡铂组，在4个21天周期的诱导期治疗后分别进行阿替利珠单抗或安慰剂的维持治疗，直至不可接受的毒性，RECIST V1.1标准的疾病进展或失去临床获益。两个共同的主要终点：研究者评估的、意向治疗人群的PFS和OS。

结果，共有201名患者被随机分配到阿替利珠单抗组，202名患者被分配至安慰剂组。 中位数随访13.9个月，阿替利珠单抗组vs安慰剂组：中位OS，12.3 vs 10.3月，HR 0.70，95％CI 0.54-0.91，P=0.007；中位PFS，5.2月vs 4.3月，HR 0.77，95％CI 0.62-0.96，P=0.02。阿替利珠单抗+依托泊苷卡铂的安全性与各自先前报道的安全性一致，没有新的发现。

结论，对比单用化疗，在化疗的基础上联合使用阿替利珠单抗，显著改善了广泛期小细胞肺癌一线治疗的OS和PFS。

Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer

published on September 25, 2018, at NEJM.org.

Keynote 407，全球双盲、安慰剂对照3期研究，帕博利珠单抗+紫杉醇/纳米白蛋白紫杉醇卡铂一线治疗肺鳞癌。

559名未经治疗的转移性肺鳞患者，1：1随机分配至帕博利珠单抗+紫杉醇/纳米白蛋白紫杉醇卡铂组或安慰剂+紫杉醇/纳米白蛋白紫杉醇卡铂组，在4个周期的诱导治疗后，分别接受帕博利珠单抗或安慰剂的维持治疗，帕博利珠单抗或安慰剂最多35个周期。主要终点是OS和PFS。

中位随访7.8个月后，帕博利珠单抗联合组vs安慰剂联合组：中位OS，15.9 vs  11.3月，HR 0.64，95％CI 0.49-0.85，P<0.001；无论PD-L1表达水平，OS获益一致；中位PFS 6.4月vs 4.8个月，HR 0.56，95％CI 0.45-0.70，P<0.001；3级或更高级别的不良事件，69.8％vs 68.2％；不良事件停止治疗的比例更高，13.3％vs 6.4％。

结论，对比单用化疗，在化疗的基础上联合使用帕博利珠单抗，显著改善了肺鳞癌一线治疗的OS和PFS。

Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC

published on September 25, 2018, at NEJM.org.

PACIFIC，全球安慰剂对照、3期研究。III期不可切除非小细胞肺癌，同步化放疗后未进展的患者应用Durvalumab进行巩固治疗。之前报道了PFS结果，有显著延长，此次为第二首要终点OS的报道。

患者在完成同步放化疗后的1-42天内，2：1随机分配至durvalumab（10mg/kg，Q2W）或安慰剂组，治疗时间12月。主要终点是PFS（盲化独立中央评估）和OS。

结果，在接受随机分组的713名患者中，709名接受了指定的治疗（473名患者接受了durvalumab，236名接受了安慰剂）。截至2018年3月22日，中位随访时间为25.2个月。Durvalumab vs 安慰剂组：24个月的总生存率，66.3％vs 55.6％，双侧P=0.005；OS显著改善，HR 0.68，99.73％CI 0.47-0.997，P=0.0025；更新的PFS获益与之前一致，17.2 vs 5.6月，HR 0.51，95％CI 0.41-0.63；中位至死亡或远处转移时间，28.3 vs 16.2月，分层HR 0.53，95％CI 0.41-0.68；3或4级不良事件，30.5％vs 26.1％；不良事件停止试验方案的比例，15.4％vs 9.8％。

结论，对比安慰剂，III期不可切除非小细胞肺癌同步化放疗后Durvalumab巩固治疗显著改善了OS，没有发现新的安全信号。

Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

published on September 25, 2018, at NEJM.org.

ALTA-1L，全球开放标签3期研究，Brigatinib vs 克唑替尼应用未经ALK-TKI治疗的ALK阳性非小细胞肺癌。

先前未接受过ALK抑制剂的晚期ALK阳性NSCLC患者，1：1随机分配至Brigatinib（180mg/天，头7天90mg）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗组。主要终点是盲法独立中心评估的PFS。

结果，共有275名患者接受了随机分组，137例分配至brigatinib组，138例分配至克唑替尼组。 在第一次中期分析中（99个事件），中位随访时间，brigatinib组为11.0个月，克唑替尼为9.3个月。Brigatinib vs 克唑替尼：PFS率显著改善，12个月无进展生存期，67％（95％CI 56-75）vs 43％（95％CI 32至53），HR 0.49（95％CI 0.33至0.74），对数秩检验P<0.001；确认的ORR，71％（95％CI 62-78）vs 60%（95％CI 51-68）; 确认的可测量病变的颅内缓解率，78％（95％CI 52-94）和29％（95％CI 11-52）。 没有发现新的安全问题。

结论，之前未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者，brigatinib对比克唑替尼，显著改善了PFS。

LANCET SERIES

Avelumab versus docetaxel in patients with platinum-treated advanced non-small-cell lung cancer (JAVELIN Lung 200): an open-label, randomised, phase 3 study

Lancet Oncol 2018；Published Online September 24, 2018

JAVELIN Lung 200，PD-L1单抗Avelumab对比多西紫杉醇，应用含铂双药化疗经治晚期非小细胞肺癌的全球、开放标签、随机、3期研究。

患者1：1随机接受每2周1次avelumab 10mg/kg或每3周1次多西紫杉醇75mg/m²。 随机根据PD-L1表达（≥1％vs<1％，免疫组化73-10抗体测定）和组织学（鳞状vs非鳞状）进行分层。首要终点是OS，当PD-L1阳性人群（肿瘤细胞PD-L1≥1％，主要分析人群）中发生大约337例事件（死亡）时进行分析。

2015年3月24日至2017年1月23日，共有792名患者入组并随机分配接受avelumab（n=396）或多西紫杉醇（n=396）治疗。avelumab组有264名，多西紫杉醇组有265名PD-L1阳性。Avelumab vs多西紫杉醇：在PD-L1阳性肿瘤患者中，OS没有显著性差异（11.4月[95％CI 9.4-13.9] vs 10.3月[8.5-13.0]；HR 0.90 [96％CI 0.72-1.12]；单侧p=0.16）；治疗相关的不良事件，64％（251例/393例）vs 86％（313例/365例）；3-5级事件，39例（10％）vs 180例（49％）；最常见的3-5级治疗相关不良事件，输注相关反应（6名患者[2％]）和肪酶升高（4 [1％]） vs 中性粒细胞减少症（51 [14％]）、发热（37 [10％]）和中性粒细胞计数减少（36 [10％]）；严重的治疗相关不良事件，34例（9％）vs 75例（21％）。治疗相关死亡，avelumab组有4例（1％），其中2例因间质性肺病，1例急性肾损伤，1例并发自身免疫性心肌炎，急性心衰和呼衰；多西紫杉醇组有14例（4％），3例由于肺炎，其他原因各1例，包括发热性中性粒细胞减少、脓毒性休克、发热性中性粒细胞减少伴脓毒性休克、急性呼吸衰竭、心血管功能不全，肾损伤，白细胞减少伴粘膜炎症和发热，感染，中性粒细胞减少感染，脱水和不明原因。

结论，对比多西紫杉醇，Avelumab并未改善含铂化疗经治晚期NSCLC患者的OS，但安全谱更好。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

First-in-Human Phase I, Dose-Escalation and –Expansion Study of Telisotuzumab Vedotin, an Antibody–Drug Conjugate Targeting c-Met, in Patients with Advanced Solid Tumors

Published at jco.org on October 4, 2018.

美国/法国，telisotuzumab vedotin(Teliso-V，曾用名ABBV-399)的首个人体I期试验。Teliso-V是靶向c-Met单克隆抗体ABT-700和单甲基奥瑞他汀E的抗体耦联药物。

剂量递增阶段，在8个队列中各招募了3-6名晚期实体瘤的患者（0.15-3.3毫克/千克）。剂量扩展阶段，招募了c-Met过表达的非小细胞肺癌患者（c-Met阳性；免疫组化膜H-得分≥150）。患者在第1天静脉注射Teliso-V单一疗法，每3周一次。测定安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。

结果，招募了48名患者（中位年龄65岁；35.4％NSCLC；中位治疗线数为4）。3.0mg/kg（n=9）和3.3mg/kg（n=3）组各有一名患者经历了剂量限制毒性。虽然最大耐受剂量未经正式确定，但基于总体安全性和耐受性，II期推荐剂量建议使用2.7mg/kg。最常见的治疗中不良事件（任何等级）是疲劳（42％），恶心（27％），便秘（27％），食欲下降（23％），呕吐（21％），呼吸困难（21％），腹泻（19％），外周水肿（19％）和神经病变（17％）。最常见的Teliso-V≥3级不良事件是疲劳，贫血，中性粒细胞减少和低蛋白血症（各4％）。Teliso-V和总抗体药代动力学为近似剂量成比例，各自中位半衰期为2-4天。前瞻性筛查确定了35例c-Met阳性的非小细胞肺癌患者（58例中的60％）。16例接受Teliso-V 2.4-3.0mg/kg治疗的c-Met阳性NSCLC患者中，3例（18.8％；95％CI 4.1％-45.7％）PR（中位缓解持续时间4.8个月；中位PFS 5.7月，95% CI 1.2-15.4月）。其他患者无缓解。

结论，Teliso-V单药在c-Met阳性NSCLC患者中表现出良好的安全性和耐受性，以及令人鼓舞的抗肿瘤活性。

Epacadostat Plus Pembrolizumab in Patients with Advanced Solid Tumors: Phase I Results from a Multicenter, Open-Label Phase I/II Trial (ECHO-202/KEYNOTE-037)

Published at jco.org on September 28, 2018.

美国，ECHO-202/KEYNOTE-037，Epacadostat+帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、I/II期试验的I期结果。肿瘤可能通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）酶来逃避免疫监视。Epacadostat是潜在的、高度选择性的IDO1酶抑制剂。I期结果包括：最大耐受剂量，安全性，耐受性，初步抗肿瘤活性和药代动力学。

患者接受递增剂量的口服每天两次epacadostat 25，50，100或300mg+静脉注射每3周1次pembrolizumab 2mg/kg或200mg。 在安全扩展期，患者接受epacadostat每天两次50，100或300mg+pembrolizumab每3周1次200mg。

结果，招募了62名患者并接受了一剂或多剂研究治疗。epacadostat联合帕博利珠单抗治疗没有达到最大耐受剂量。52例患者（84％）出现治疗相关不良事件（TRAE），其中发生率≥20％的不良事件包括：疲劳（36％），皮疹（36％），关节痛（24％），瘙痒症（23％）和恶心（21％）。有24％的患者发生3/4级TRAE。7名患者（11％）因为TRAEs停止了研究治疗。没有导致死亡的TRAE。 II期推荐剂量为Epacadostat 100mg每天两次+帕博利珠单抗200mg每3周1次。55％（12/22）的患者出现客观缓解（RECIST V1.1），瘤种包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫内膜腺癌、尿路上皮癌，头颈部鳞状细胞癌。对比单药疗法的历史对照，Epacadostat+帕博利珠单抗的药代动力学和抗药物抗体率相当。

结论，Epacadostat+ 帕博利珠单抗整体耐受性良好且对多种晚期实体瘤具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

ANNALS OF ONCOLOGY

Nanoscale Extracellular Vesicle-Derived DNA is Superior to Circulating Cell Free DNA for Mutation Detection in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer

Annals of Oncology；Published:  18 October 2018

美国/中国，相对完整的纳米级细胞外囊泡来源DNA（nEV-DNA）vs片段化的循环细胞游离DNA（cfDNA）在非小细胞肺癌中的突变检测价值。

nEV-DNA和cfDNA均来自377例已知EGFR突变状态的NSCLC患者和69例对照。 各自的EGFR E19del / T790M / L858R突变状态应用ARMS-PCR进行分析。

结果，nEV-DNA和cfDNA水平均未显示与肿瘤体积的强相关性。cfDNA和nEV-DNA水平之间也没有相关性。在早期NSCLC中使用ARMS-PCR 的检测，nEV-DNA和cfDNA的灵敏度分别为25.7％和14.2％，特异度分别为96.6％和91.7％；在晚期NSCLC中，nEVDNA和cfDNA显示~80％的灵敏度和超过95％的特异性。

结论，在早期NSCLC使用ARMS-PCR进行突变检测，nEV-DNA的灵敏度优于cfDNA，然而，该优势在晚期NSCLC中消失。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent Small Cell Lung Cancer: CheckMate 032

Journal of Thoracic Oncology; Published online: October 10, 2018

欧美，CheckMate 032，纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗+ipilimumab联合治疗至少一线含铂化疗后复发小细胞肺癌的多中心、开放标签的1/2期试验。本篇为纳武利尤单抗单药三线或以上治疗小细胞肺癌的数据报道。

在此次分析中，局限期或广泛期小细胞肺癌、≥2线化疗后疾病进展的患者，接受纳武利尤单抗单药3mg/kg每2周1次治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。 首要终点为客观缓解率（ORR）。 次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

结果，2013年12月4日至2016年11月30日期间，共有109名患者启动了3L + 纳武利尤单抗单药治疗。 中位随访时间为28.3个月（从第一剂到数据库锁定），ORR为11.9％（95％置信区间：6.5-19.5），中位DOR为17.9个月（范围，3.0-42.1）。6个月的PFS率为17.2％。12个月和18个月的OS率分别为28.3％和20.0％。 11.9％的患者发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAE）。三名患者（2.8％）因TRAE而停药。

结论，纳武利尤单抗单药应用复发性SCLC的3L +治疗，具有持久的反应且耐受性好。 这些结果表明纳武利尤单抗是该类患者的有效的3L+治疗方案。

Correlation of PD-L1 expression with tumor mutation burden and gene signatures for prognosis in early stage squamous cell lung carcinoma

Journal of Thoracic Oncology; Published online: September 22, 2018

美国/加拿大/意大利，早期肺鳞癌免疫相关标志物分析，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、基因标签。

在SPECS（战略合作评估癌症标签）计划参与中心共识别了255个早期肺鳞癌患者的标本，使用Dako PD-L1 22C3 免疫组化法测定PD-L1表达，靶向基因组测序计算TMB，Affymetrix基因芯片测定冷冻标本的T效应和IFN-γ基因标签。

结果，PD-L1表达率为9.8％（设定TPS≥50％）。PDL1 mRNA和PD-L2 mRNA与肿瘤细胞（TCs）和肿瘤浸润性免疫细胞（TIICs）上的PD-L1蛋白表达正相关。TIIC上的PD-L1蛋白与T效应和IFN-γ基因标签相关（P<0.001），但不与TMB相关。对于肿瘤细胞，所有的这些生物标志物彼此独立。PD-L1蛋白表达，TMB、T效应和IFN-γ基因标签均不是患者结局的独立预后因素。

结论，对早期肺鳞癌队列的评估发现，PD-L1表达、TMB、T效应和IFN-γ基因标签彼此独立，且均不与总生存相关。 结果也支持假设，即PD-L1表达受到肿瘤细胞的固有机制及免疫细胞的适应机制的调