Monthly updates on NSCLC: November 2018

LANCET SERIES

Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study

Lancet Oncol 2018；Published Online November 12, 2018

法国/美国，基于全球数据库的观察性、回顾性、药物警戒研究（NCT03387540），旨在识别和描述与免疫检查点抑制剂（ICI）显著相关的心血管免疫相关不良事件（IRAE）。

研究者使用了VigiBase（世界卫生组织的全球数据库，收集个案安全性报告），将接受ICI患者的心血管不良事件报告与全数据库比较；用比值比（ROR）和信息成份（IC）评估ICI与心血管不良事件之间的关联，IC0.25 >0则判断为显著。

结果，研究者在VigiBase数据库中识别了接受ICI患者的31 321个不良事件，全数据库接受任意治疗人群的16 343 451个不良事件报告。与全数据库相比，ICI治疗与更高比例的心肌炎报告相关（全数据库报告5515例，ICI报告122例，ROR 11.21， IC025 3.20），心包疾病（12 800 vs 95，ROR 3.80，IC025 1.63），血管炎（33 289 vs 82，ROR 1.56，IC025 0.03），其中颞动脉炎（696 vs 18，ROR 12.99，IC025 2.59 ），风湿性多肌痛（1709 vs 16，ROR 5.13，IC025 1.33）。心包疾病在肺癌患者（49/87例[56％]）报告更多，而心肌炎（42/103例[41％]）和血管炎（42/70例 [60％]）在黑色素瘤患者中更常见（整体-亚组比较采用χ2检验，p <0.0001）。18例颞动脉炎患者中有5例（28％）视力受损。心血管irAEs在大多数病例（> 80％）严重，死亡出现在122例心肌炎病例中的61例（50％），95例心包疾病中的20例（21％），82例血管炎中的5例（6％）（心包疾病，心肌炎和血管炎间的整体χ2检验，p<0.0001）。

研究者解读：ICI启用后可能很快导致严重和致残的炎性心血管免疫相关不良事件。除了危及生命的心肌炎外，这些毒性还包括心包疾病和有致盲风险的颞动脉炎。应在患者护理和免疫联合的临床试验中予以考虑。

Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study

Lancet Oncol 2018；Published Online November 6, 2018

全球2期研究，此次报道以Lorlatinib治疗ALK+NSCLC队列的数据为主。

在这个2期研究中，基于ALK/ROS1状态和既往治疗的不同，共有6个队列（EXP1-6），给予口服lorlatinib 100mg每天1次，21天为一个周期的持续治疗。主要终点是独立评审的整体和颅内肿瘤缓解，在ALK阳性患者的亚组合并中进行评估。由独立评审、在基线时具有可测量的CNS转移的患者纳入颅内活性分析。在本报告中，研究者报道了lorlatinib治疗ALK阳性患者的疗效数据（仅限EXP1-5）和所有接受治疗患者的安全性数据（EXP1-6）。研究编号为NCT01970865。

结果，2015年9月15日至2016年10月3日期间，共招募了276名患者：30例ALK阳性，未经治疗（EXP1）；59例ALK阳性，接受过克唑替尼，无化疗（n=27; EXP2）或有化疗（n=32; EXP3A）；28例ALK阳性，接受过一种非克唑替尼ALK-TKI，有或没有化疗（EXP3B）; 112例ALK阳性，接受过2个（n=66; EXP4）或3个ALK-TKI治疗（n=46；EXP5），有或没有化疗；47例ROS1阳性，接受过任意治疗（EXP6）。EXP4中的一名患者在接受lorlatinib之前死亡，并被排除在安全性分析之外。在未接受过治疗的患者（EXP1）中，ORR为90.0％（27/30）。EXP1中的3名患者由基线独立中心评价有可测量的基线CNS病变，其中2例观察到颅内缓解 （66.7％）。ALK阳性，至少接受过一种ALK-TKI治疗的患者中（EXP2-5），ORR为47.0％（93/198），基线有可测量CNS病变患者的颅内缓解率为63.0％（51/81）。仅接受过克唑替尼（EXP2-3A）治疗的患者中，ORR为69.5％（41/59）。接受过一个非克唑替尼治疗的患者（EXP3B）中，ORR为32.1％（9/28）。接受过2或多个ALK-TKI治疗的患者（EXP4-5）中，ORR为38.7％（43/111）。EXP2-3A、EXP3B、EXP4-5，各队列基线可测量CNS疾病患者的颅内客观缓解分别为87.0％（20/23）、55.6％（5/9），53.1％（26/49）。所有患者最常见的治疗相关不良事件，为高胆固醇血症（81％，224/275； 3-4级，16％，43/275），高甘油三酯血症（60％，166/275；3-4级16％， 43/275）。严重的治疗相关不良事件：7％（19/275），其中7名患者（3％）因治疗相关事件而永久停止治疗。没有治疗相关死亡报道。

研究者解读：与其广泛的ALK突变覆盖和CNS渗透率相一致，lorlatinib显示了对所有ALK队列，包括未接受过治疗的、接受过克唑替尼治疗的，接受过第二代ALK-TKI治疗的、接受过多达三种ALK-TKI治疗的患者的高整体和颅内缓解率。因此，lorlatinib可能代表了一种有效的治疗选择，适用ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线或后线治疗。

Perioperative mortality and morbidity after sublobar versus lobar resection for early-stage non-small-cell lung cancer: post-hoc analysis of an international, randomised, phase 3 trial (CALGB/Alliance 140503)

Lancet Respir Med 2018；Published Online November 12, 2018

CALGB / Alliance 140503（ NCT00499330），全球、多中心，非劣效，3期试验的事后分析，此次旨在评估早期肺癌行肺叶或亚叶切除术相关的发病率和死亡率。

患者为外周非小细胞肺癌，临床分期T1aN0，来自澳大利亚，加拿大和美国，术中随机分配至肺叶切除术或亚肺叶切除术。围手术期死亡率定义为在外科手术干预后的30天-90天内因任何原因死亡。发病率使用不良事件通用术语标准4.0版进行评估。分析包括所有数据可得的、随机化了的、意向治疗人群。

结果，在2007年6月15日至2017年3月13日期间，697名患者被随机分配到肺叶切除（n=357）或亚叶切除术（n=340; 59％楔形切除术）。6例（0.9％）患者在30天内死亡，其中4例（1.1％）叶切除术后，2例（0.6％）亚叶切除术后；90天内，10例（1.4％）患者死亡，其中6例（1.7％）叶切除术后，4例（1.2％）亚叶切除后（30天差异，0.5％，95％CI -1.1~2.3；90天差异0.5％，95％CI -1.5~2.6）。任意级别的不良事件，肺叶切除，54％（193/355）；亚叶切除51％（172/337）。3级或更严重的不良事件，肺叶切除，54例（15％）；亚肺叶切除，48例（14％）。不同手术方式的心脏或肺部并发症没有区别。3级出血（需要输血），叶切除术组6例（2％），亚叶切除术组8例（2％）。长时间漏气，叶切除术后9例（3％），亚叶切除术后2例（1％）。

研究者解读，本次的事后分析提示：在临床T1aN0非小细胞肺癌、身体和功能适合的患者中进行肺叶切除或亚肺叶切除，围手术期的死亡率和发病率似乎没有差异。这些数据可能会影响患者及其医生在建立I期肺癌最佳治疗方法时所做的日常选择。

Trends in smoking prevalence and implication for chronic diseases in China: serial national cross-sectional surveys from 2003 to 2013

Lancet Respir Med 2018；Published Online October 25, 2018

中国是世界上最大的烟草消费国，并且与吸烟有关的慢性疾病负担很大。这项全中国范围的研究旨在评估吸烟患病率，以及对中国人群慢性疾病的影响。

研究者收集了2003年，2008年和2013年在中国进行的一系列横断面国家卫生服务调查的数据，这些调查覆盖了中国大陆所有31个省份，自治区和直辖市，并使用了多级分层整群抽样。我们将中国大陆划分为东部，中部和西部地区，每个地区的抽样县按城市和农村地区分层。选定家庭的所有年龄在15岁或以上的受访者符合资格。研究者分析了2003年至2013年吸烟流行率的变化，进一步确定了吸烟的危险因素，并通过多元逻辑回归评估了吸烟与慢性病之间的相关性。

结果，2003年、2008年、2013年受访和参与研究的人数为153 450人，145 223人、229 676人。中国的标化吸烟率持续居高不下，目前吸烟者比例2003年、2008年、2013年分别为26.0％（95％CI 25.8-26.2），24.9％（24.8-25.1），和25.2％（25.1-25.4） （趋势p值0.5062）。男性吸烟率在2003年为48.4％（48.1-48.7），2008年为47.0％（46.6-47.4），2013年为47.2％，女性分别为3.1％、（3.0-3.2），2.3％（2.2-2.5）和2.7％。吸烟率在不同地区有所不同，研究者确定了四种主要模式（持续高、持续低、显著增加、显著降低）。在中国男性吸烟比例一直居高的同时，40岁以下女性的标化吸烟率从2003年的1.0％增加到2013年的1.6％。此外，15-24岁青少年的吸烟率从2003年的8.3％增加到2013年的12.5％。酒精消费与青少年吸烟密切相关（比值比7.5,95％CI 6.9-8.1）。青少年吸烟的风险因素是年龄较大的家庭成员吸烟（1.9,1.8-1.9）和低水平教育（1.3,1.2-1.4）。慢性病的风险增加与吸烟相关（1.1,1.0-1.1），开始吸烟早（1.1,1.0-1.1）和长期吸烟（1.2, 1.2-1.3）的风险更高。

研究者解读，自2003年签署世卫组织烟草控制框架公约以来，中国实施烟草控制政策在降低吸烟率上缺乏成效。两性青少年吸烟率显著增加，年轻女性吸烟率稳固增长。迫切需要针对青少年和女性制定更实际和有效的政策。需要采取行动预防吸烟相关的大量慢性疾病负担以及其随着中国人口老龄化的进一步增长。

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients with Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Published at jco.org on November 16,2018.

美国，开放标签的II期单臂试验，探索厄洛替尼新辅助治疗EGFR突变早期非小细胞肺癌。

试验入组IA至IIIA期（美国AJCC第7版）、EGFR突变NSCLC患者，经历标准辅助化疗+/-放疗后，给予厄洛替尼每天150毫克，持续2年的治疗。研究计划入组100名患者，效能对应首要终点2年无病生存率（DFS）大于85％，较历史数据76％有改善。

结果，从2008年1月至2012年5月，在7个中心入组了100例患者。IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期的比例分别为13％、32％、11％、16％、28％。安全性分析符合厄洛替尼的特点；没有4级或5级不良事件。 40％的患者需要将厄洛替尼剂量减少至每天100毫克，16％的患者需要将剂量减低至每天50毫克。69％的患者完成了计划2年的治疗。中位随访时间为5.2年，2年DFS为88％（I期、II期、III分别为96％，78％，91％）。中位DFS和OS尚未达到；5年DFS率为56％（95％CI，45％至66％），5年OS率为86％（95％CI，77％至92％）。40例患者复发，仅有4例复发出现在厄洛替尼治疗期间。停止厄洛替尼后的中位至复发时间为25月。复发并接受了重复活检的患者（n=24；60％），只有一例有T790M突变。大多数复发患者接受了厄洛替尼（n=26；65％）复治，中位持续时间为13个月。

结论，对比历史基因匹配对照，厄洛替尼辅助治疗改善了EGFR突变NSCLC患者的2年DFS率。厄洛替尼治疗中复发罕见。复发后再接受厄洛替尼治疗的患者有持久获益。

ANNALS OF ONCOLOGY

Development of Tumor Mutation Burden as an Immunotherapy Biomarker: Utility for the Oncology Clinic

Ann Oncol 2018 Nov 5.

欧美，肿瘤突变负荷（TMB）的综述。

高TMB总是能预测免疫检查点抑制剂（ICB）的获益。 在肺，膀胱和头颈部癌症，目前TMB的预测阈值，通过全外显子组测序（WES），约为200个非同义体细胞突变。PD-L1表达影响单药PD-（L）1抑制剂对高TMB肿瘤应用ICB的反应，但对抗-CTLA4单药或抗-PD-1 / CTLA-4联合治疗无影响。 其他多个肿瘤并未建立疾病特异性的TMB有效预测阈值。

JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY

Concurrent genetic alterations predict the progression to target therapy in EGFR mutated advanced non-small cell lung cancer

JTO 2018; Publication stage: In Press Accepted Manuscript

韩国回顾性研究，应用多基因检测平台分析共突变对EGFR突变靶向治疗的影响。

多基因测序数据从2014年1月至2017年5月获得，临床结果数据收集至2018年2月。该研究包括了所有符合条件的患者，他们在TKI治疗之前获得了多基因测序数据，分为队列1（接受第1代/第2代EGFR-TKIs治疗的人群），队列2（在最初的EGFR-TKI失败后应用第3代EGFR-TKI治疗的人群）。

结果：队列1纳入75名患者（平均年龄，58.5岁; 68.0％女性），队列2纳入82名患者（平均年龄，57.3岁; 67.1％女性）。在队列1，经过多变量分析，TP53的改变与更差的PFS相关，HR 2.02; p=0.038。在队列2，TP53突变与显著更差的PFS相关（8.9 vs 12.8月; p=0.029）。RB1突变与恶化显著相关（中位PFS，1.9 vs 11.7个月; p<0.001）。PTEN突变与明显更差的PFS相关（2.6 vs 10.3个月; p=0.001）。MDM2扩增与较差的PFS相关（6.6 vs 10.4月; p=0.025）。在队列2中，多变量分析显示TP53的改变（HR，2.23; 95％CI，1.16-4.29; p=0.017），RB1（HR，5.62; 95％CI，1.96-16.13; p=0.001），PTEN（HR，5.84; 95％CI，1.56-21.85; p=0.009）和MDM2（HR，2.46;95% CI, 1.02–5.94; p=0.046）均为PFS的独立相关因素。

结论，多基因测序分析的共存基因改变与EGFR-TKI治疗NSCLC的临床结局相关。

Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with ALK-rearrangement: A Brief Report

JTO; Published online: November 5, 2018

中国，探索新辅助靶向治疗对局晚期非小细胞肺癌患者的治疗价值。

研究者描述了11例ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性、病理证实的N2 NSCLC用新辅助克唑替尼治疗的患者，初始接受克唑替尼，起始剂量250mg，每日两次的治疗。病例3是通过NGS对新辅助治疗前后的血浆和组织进行动态监测。病例4对术前组织进行了NGS检测。

结果：新辅助克唑替尼治疗后，10例患者PR，1例SD，1例 4级肝损伤。10/11（91.0％）患者接受了R0切除，2例对新辅助克唑替尼治疗获得了病理完全缓解（pCR）。6例患者有疾病复发，其中5例接受克唑替尼一线治疗达到了持续缓解。血浆和组织的动态监测提示患者（PR，-50％）敏感性ALK信号传导的同步减少，未发现ALK依赖的耐药改变。

结论：新辅助克唑替尼治疗于局晚期NSCLC完全切除前，可能是可行和耐受性好的。手术前克唑替尼使用可以提供彻底的循环分子残端疾病消除，且并不影响一线克唑替尼的再利用。研究结果需要进行中的、前瞻性研究的进一步确认。

Role of low-dose computerized tomography in lung cancer screening among never smokers

JTO; Published online: November 13, 2018

韩国单中心回顾性队列研究，评估LDCT对不吸烟人群的肺癌筛查价值。

研究分析了2003年5月至2016年6月接受LDCT筛查患者的数据。CT检测到的结节按照肺成像报告和数据系统标准进行分类。 根据吸烟史，确定了检出率和肺癌结局（病理，肺癌分期和死亡率）。

结果，在28,807名登记者中，有12,176名是从不吸烟者；其中，7,744例（63.6％）为女性，1,218例（10.0％）患者发现肺结节。 总体来说，有55名肺癌从不吸烟者诊断出来（0.45％）。与此对比，有143名肺癌患者从16,631名吸烟者中诊断出来（0.86％）。肺癌不吸烟患者中，51例（92.7％）为I期，所有患者均为腺癌。

结论，在从不吸烟人群中，LDCT筛查帮助检测到大量肺癌。 这些肺癌大多数是在很早期发现。 NLST（美国）和NELSON（荷兰/比利时）试验中的积极结果可能已经确定了重度吸烟者LDCT筛查的价值，但未来的研究应该考虑在从不吸烟人群中开展LDCT筛查的价值。